Lãnh đạo cao nhất của cuộc khởi nghĩa là Phan Đình Phùng, ông từng làm quan Ngự sử trong triều đình Huế. Do cương trực, thẳng thắn, dám phản đối việc phế lập của phe chủ chiến nên ông đã bị cách chức, đuổi về quê. Tuy vậy, năm 1885 ông vẫn hưởng ứng lời kêu gọi của vua Hàm Nghi và Tôn Thất Thuyết, đứng ra mộ quân khởi nghĩa và trở thành thủ lĩnh có uy tín nhất trong phong trào cần vương ở Nghệ - Tĩnh.
Bên cạnh Phan Đình Phùng còn có nhiều tướng lĩnh tài ba khác, tiêu biểu là Cao Thắng.
Để đối phó, thực dân Pháp tập trung binh lực và xây dựng một hệ thống đồn bốt dày đặc nhằm bao vây, cô lập nghĩa quân. Đồng thời, chúng mở nhiều cuộc tấn công quy mô vào Ngàn Trươi, là căn cứ chính của cuộc khởi nghĩa.
Nghĩa quân phải chiến đấu trong điều kiện ngày càng gian khổ hơn. lực lượng suy yếu dần. Sau khi chủ tướng Phan Đình Phùng hi sinh.