Vợ chồng A Phủ kể về cuộc đời của hai thanh niên người thiểu số dân tộc Hơ - mông (Mèo): Mị và A Phủ. Mị là một cô gái đẹp, hiếu thảo, đảm đang, giàu sức sống, yêu đời và rất mực tài hoa. Chỉ vì một món nợ từ hồi cha mẹ mới cưới nhau mà Mị bị thống lí Pá Tra bắt về làm dâu trừ nợ, thực chất là làm nô lệ không công cho nhà thống lí. Kể từ khi bước chân vào nhà thống lí, Mị phải sống những tháng ngày tăm tối, bị đày đọa về thể xác, bị giày đạp về tinh thần. Mị phải lao động quần quật như con trâu, con ngựa. Đã có lần Mị muốn chết nhưng sợ liên luỵ đến bố mẹ lại thôi, tiếp tục trở về cuộc đời nô lệ. Cuộc sống đau khổ đã cướp đi mất tuổi thanh xuân của Mị, làm cho cô gần như tê liệt sức sống, cứ vật vờ như chiếc bóng, “lùi lũi như con rùa trong xó cửa”. Cho đến một đêm mùa xuân náo nức, tiếng sáo gọi bàn tình bồi hồi tha thiết vọng đến tai Mị đã đánh thức trong tâm hồn cô niềm khao khát hạnh phúc và tình yêu mãnh liệt. Mị chuẩn bị áo váy đi chơi ngày xuân. Nhưng rồi chồng Mị đã vùi dập phũ phàng ngọn lửa ham sống vừa bùng lên đó. Hắn bước vào buồng, thản nhiên trói Mị vào cột nhà. Cùng trong đêm ấy, hắn phá đám cuộc chơi của trai làng nên bị A Phủ đánh trọng thương. Ỷ vào thế quan, thống lí Pá Tra bắt A Phủ phải làm đứa ở, lao động khổ sai để trả nợ. Một lần, vì để hổ vồ mất con bò của nhà thống lí, A Phủ bị đánh đập tàn nhẫn và bị trói đứng vào trong góc nhà suốt mấy ngày. Cảm thông cho người cùng cảnh ngộ, Mị đã cởi trói cho A Phủ và cùng nhau chạy trốn khỏi nhà thống lí ở Hồng Ngài, tìm đến Phiềng Sa. Họ nhận nhau là vợ chồng. Họ được cán bộ là A Châu giác ngộ, dìu dắt, cả hai lần lượt trở thành du kích, tham gia tích cực vào sự nghiệp đấu tranh chống thực dân Pháp và bọn phong kiến tay sai để giải phóng bản thân, quê hương mình.